Пересадка поджелудочной железы

Составили: Марко Муррусте, Карри Касэ (Клиника хирургии Тартуской университетский клиники)

История

Исследования и попытки пересадки поджелудочной железы были начаты после того, как была обнаружена связь между диабетом и эндокринной недостаточностью поджелудочной железы. В 1920-1960-х в разных центрах проводились опыты на собаках, морских свинках и крысах. Первую пересадку поджелудочной железы на человеке осуществили 16 сентября 1966 в университете Миннесоты. Пересадку возглавили Уиллиам Келли и Ричард Лиллехей. Пересадка сегмента поджелудочной железы была проведена одновременно с пересадкой почки. Пациент скончался через два месяца при финкционирующем трансплантате от септических осложнений. Началась так называемая «миннесотовская серия», в ходе которой в 1966-1973 гг. были произведены 14 пересадок с использованием разных хирургических методов. К сожалению, первые результаты были плохими – большое количество осложнений, непродолжительная работа трансплантатов, высокая смертность.

В 1970-х многие хирурги по всему миру, используя разные методики, пытались произвести пересадку поджелудочной железы, однако количество осложнений и смертность оставались по-прежнему высоким. Если до сих пор проток поджелудочной железы был соединен с тонкой кишкой, то значительных изменений достиг в начале 1980-х Х.У.Соллингер, который соединил проток поджелудочной железы с мочевым пузырем. Метод набрал популярность так как определение амилазы в моче стало очень простым и благодаря этому стало возможно наблюдать за состоянием трансплантата и реакцией отторжения.

Метод дренажа через мочевой пузырь использовался до 1990-х, а в некоторых центрах используется и сегодня, особенно в случаях, когда пересадка поджелудочной железы осуществляется без пересадки почки. Большинство центров по трансплантации вернулись к методу энтерального анастомоза, так как дренаж через мочевой пузырь вызывает различные дальнейшие осложнения, такие как инфекции, гематурия, ацидоз и обезвоживание организма.

Одновременно с усовершенствованием хирургических возможностей развивалась и иммуносупрессивная терапия. В 1960-1980-х единственными широко используемыми иммуносупрессантами были азатиоприн и стероидные гормоны. Поэтому в начале 1980-х трансплантат поджелудочной железы функционировал в течении 12 месяцев после трансплантации только у 20% пациентов. В середине 1980-х взятый на использование циклоспорин увеличил годовую продолжительность жизни* трансплантата у 75% пациентов и сегодня эта цифра превышает 80%, благодаря взятому в использование в 1990-х такролимусу и микофенолат мофетину.

*Под продолжительностью жизни трансплантата подразумевается период, когда трансплантат поджелудочной железы хорошо функционирует и пациент не нуждается в дополнительном лечении инсулином.

Цели

Цель трансплантации поджелудочной железы – восстановить продукцию эндогенного инсулина и нормализировать обмен веществ глюкозы, то есть гарантировать нормогликемию. Это возможно на долгие годы у большого количества пациентов при успешной пересадке и современной иммуносупрессивной терапии. В 2014 году в обзоре университета Оксфорда сообщалось, что через пять лет после одновременной пересадки поджелудочной железы и почки функционирование поджелудочной железы было очень хорошим (отсутствовала необходимость в лечении инсулином) у 76% пациентов. Большим преимуществом пересадки поджелудочной железы, по сравнению с обычным лечением инсулином, является отсутствие риска гипогликемии. Вторым преимуществом является существенное улучшение качества жизни после устранения диабета и замедление развития вторичных осложнений диабета.

Показания

Стоит сразу отметить, что пересадка поджелудочной железы показана только небольшому количеству пациентов с диабетом I-ого типа. В обычной практике лечения диабета без существенных осложнений такого показания нет. Причиной этому являются риски осложнений, в первую очередь исходящие из операционного вмешательства и во вторую, из-за пожизненной иммуносупрессивной терапии. По причине этих рисков пересадка будет иметь место только в случае тяжелого диабета I типа с большим количеством осложнений. При осложненном сахарном диабете можно выделить три ситуации, в которых пересадка поджелудочной железы является показанием.

Одновременная пересадка поджелудочной железы и почки

Наиболее частым показанием для пересадки поджелудочной железы является тяжелая нефропатия («терминальная почка»), вызванная диабетом I-ого типа и под которой подразумевается почечная недостаточность, требующая пересадки почки или прогнозируется ее необходимость в ближайшем будущем. Иными словами, это ситуация, при которой существует жизненная необходимость для пересадки почки и одновременная пересадка поджелудочной железы даст дополнительный эффект в лице ликвидации диабета. Это приведет к улучшению качества жизни пациента, остановки развития вторичных осложнений диабета и даже их частичного исчезновения. Это помогает избежать возникновения диабетической нефропатии и в пересаженной почке. Важен тот факт, что пересадка поджелудочной железы не повлияет в значительной степени схему иммуносупрессивного лечения после трансплантации. Это означает, что постоперативное лечение довольно схоже с постоперативным лечением после пересадки только почки.

Одновременная или симультанная трансплантация поджелудочной железы и почки в лечении диабетической нефропатии в большинстве стран находится уже в руководствах по лечению (например в США, Канаде, Австралии, Великобритании, Германии). При этом во многих государствах данная возможность приведена в ряду возможных альтернатив (например, пересадка только почки или иные способы заместительной почечной терапии). Так в некоторых странах (например, в Германии) симультанная трансплантация почки и поджелудочной железы является первичным лечением, которое всегда необходимо взвесить. Во всех руководствах отмечается, что принятие решения «пересаживать только почку или делать симультанную пересадку почки и поджелудочной железы?», должно быть обсуждено в индивидуальном порядке с каждым пациентом, принимая во внимание как положительные эффекты так и возможные риски для каждого конкретного пациента. По данным Международного регистра трансплантации поджелудочной железы самой частой формой трансплантации поджелудочной железы в 75% из случаев является симультанная трансплантация почки и поджелудочной железы.

Пересадка поджелудочной железы после пересадки почки

Вторая ситуация, при которой показана пересадка поджелудочной железы, так же связана с диабетической нефропатией. Сюда относятся пациенты, которым уже пересадили одну почку, она хорошо функционирует и на втором этапе трансплантируют поджелудочную железу для устранения диабета. При таком сценарии пациенты делятся на три группы:

1) пациенты, чье состояние на столько тяжело, что одновременная пересадка почки и поджелудочной железы затруднительна из-за больших рисков операции. Поэтому, на первом этапе делают пересадку почки, и, после улучшения состояния пациента (обычно через 6 месяцев после пересадки почки), на втором этапе производят пересадку поджелудочной железы.

2) использование почк живого донора. Почка живого донора (обычно им является близкий родственник) дает более благоприятную возможность в аспетке функционирования и продолжительности жизни трансплантата. Так, на первом этапе, пересаживают почку живого донора и на втором этапе (опять же, через 6 месяцев после пересадки почки) пересаживают поджелудочную железу для устранения диабета.

3) в Эстонии ранее не проводилась пересадка поджелудочной железы и поэтому у нас возможна третья группа – в нее входят все те пациенты с диабетической нефропатией, вызванной диабетом I-ого типа, которым уже была пересажена почка, она хорошо функционирует, эти пациенты в подходящем возрасте и функциональным состоянии, что позволило бы проведение дополнительной пересадки поджелудочной железы для устранения диабета. Это конечно предполагает готовность и интерес самого пациента для новой операции (пересадки поджелудочной железы).

По данным Международного регистра трансплантации поджелудочной железы пересадка поджелудочной железы проводится в 17 % из случаев после пересадки почки.

Пересадка только поджелудочной железы

Третье показание для пересадки поджелудочной железы – лабильно протекающий диабет I-ого типа, при котором, не смотря на соблюдение пациентом правильного режима (придерживается диеты и схемы лечения), показания сахара в крови очень нестабильны (англ. brittle diabetes). Могут возникать тяжелые гипогликемические эпизоды вплоть до комы, но могут и перемежаться с тяжелой гипергликемией вплоть до диабетического кетоацидоза. Так как в таких ситуациях существует прямая опасность для жизни, то пересадка поджелудочной железы, не смотря на последующую необходимость в иммуносупрессивном лечении, одна из существенных возможностей лечения. Критерием для показания к пересадке поджелудочной железы считается более двух тяжелых эпизодов гипогликемии в год. На сегодняшний день, в большинстве случаев на фоне современной инсулиновой терапии (например, инсулиновый насос) и при хорошем сотрудничестве со стороны пациента, показания сахара в крови возможно держать на необходимом уровне и пересадка поджелудочной железы показана только в редких случаях даже при неустойчивом диабете. Пересадки только поджелудочной железы (т.е. без почки) составляют только 8% от всех пересадок поджелудочных желез. При принятии решении о трансплантации необходимо согласие всех сторон, принимающих участие в лечении (пациент, его близкие, семейный врач, эндокринолог, трансплантолог).

В отдельных случаях возможна одновременная пересадка поджелудочной железы вместе с другими органами. Например, вместе с легкими в случае кистозного фиброза, вместе с печенью, если необходима пересадка печени у больных с диабетом I-ого типа, или в ходе множественной пересадки у больных с диабетом I-ого типа.

Операция по пересадке

Операция по проведению пересадки поджелудочной железы очень продвинулась вперед и изменилась по сравнению с первыми пересадками в 1960-х.

Сегодня у донора удаляется полностью поджелудочная железа вместе с сегментом двенадцатиперстной кишки. Артерии этого комплекса соединяются с подвздошной артерией реципиента, вена подсоединяется к нижней полой вене. Богатый экзокринный секрет секреторного отдела, который продуцируется в двенадцатиперстную кишку трансплантируемого комплекса, направляют в тонкую кишку реципиента (см. Рис. 1).

Благодаря развитию операционной методики удалось существенно снизить количество преоперативных осложнений и смертности. Общее количество всех осложнений составляет все-таки до 30-40%, хотя количество периоперативной смертности удалось снизить (<1%).

Рис 1. Схема операции по пересадки поджелудочной железы. Артерии транплантата соединяются с подвздошной артерией реципиента, вена соединяется с водвздошной или полой веной, сегмент двенадцатиперстной кишки соединяется с тонкой кишкой.

Периоперативные осложнения

Тяжелыми осложнениями периоперативного периода могут стать: тромбоз кровеносных сосудов, особенно вен поджелудочной железы; панкреатит трансплантата; кровотечение трансплантата; также могут возникнуть абсцессы операционного ложа и острая реакция отторжения трансплантата. Анализ причин осложнений показал, что количество осложнений меньше, если критерии отбора как реципиента, так и донора очень строгие. Так донорами могут стать только худые пациенты до 45 лет с абсолютно здоровой поджелудочной железой. Реципиентами могут быть пациенты до 50 лет, чей индекс массы тела (ИМТ) ниже 27 кг/м2, кто сможет перенести обширную операцию и C-пептиды отрицательны (критерий диабета I-ого типа). Было показано, что при увеличении возраста и массы тела пациента, увеличивается и количество осложнений. Поэтому решение за и против пересадки в случае более старшего возраста и с плотным телосложением пациента индивидуально и зависит прежде всего от функционального состояния пациента и сопровождающих заболеваний. В больших центрах по пересадке в последние десять лет начали трансплантировать поджелудочную железу и пациентам старше 50 лет, однако количество осложнений в этих случаях больше, чем у реципиентов младше 50 лет.

Постоперативное лечение

Медикаментозное лечение и постоперативное наблюдение за пациентами с пересаженной поджелудочной железой основанно на протоколе. Важным компонентом лечения после трансплантации является иммуносупрессия. Эти препараты нужно принимать осбенно аккуратно, отколонения от схемы лечения могут привести к необратимому повреждению трансплантата. В добавок к иммуносупрессантам необходима профилактика тромбозов (аспирин) и профилактика pneumocystis´а и цитомегаловируса (сульфатриметоприм, валганцикловир).

Послеоперационные консультации и исследования должны быть тоже проведены согласно протоколу. В число исследований входит регулярные анализы крови на предмет контроля функционирования поджелудочной железы и почки, и концентрации в крови иммуносупрессантов. Дополнительно к анализам крови в ранний постоперативный период проверяется кровоснабжение трансплантатов при помощи допплерографии и, при необходимости, компьютерной томографии. Для диагностирования реакции отторжения берутся контрольные биопсии трансплантатов поджелудочной железы и почки. При этом биопсия трансплантата почки проводится под контролем ультразвука, а биопсия трансплантата поджелудочной железы во время эндоскопии.

Результаты

Ожидаемая продолжительность жизни пациента и трансплантата постоянно улучшалась в ходе развития оперативной методики пересадки поджелудочной железы и иммуносупрессивной терапии. На основе последних резюме способность к функционированию трансплантата поджелудочной железы через пять лет после трансплантации была хорошей (т.е. пациент абсолютно не нуждается в лечении инсулином) примерно у 75% пациентов и примерно у 55% пациентов через 10 лет после пересадки (см. Рис. 2).

Рис. 2. Процент пациентов с хорошим функционированием трансплантата (без необходимости в инсулине) в зависимости от периода пересадки.

В исследованиях качества жизни у пациентов с симультано пересаженными поджелудочной железой и почкой во всех категориях качества жизни посттрансплантационный период был лучше в сравнении с пациентами, кому была пересажена только почка, не говоря уже о пациентах, находящихся на лечении диализом. Пациенты лучше справляются, они более активны в социальном плане и большая часть из них способна продолжать активно работать.

Продолжительность жизни пациентов, которым была произведена симультанная пересадка поджелудочной железы и почки, по сравнению с пациентами, которым была пересажена только почка, была длинее в случае симультанной пересадки. И в некоторых исследованиях даже по сравнению с пациентами, которым пересадили почку живого донора.

Эффекты пересадки поджелудочной железы на вторичные диабетические осложнения

Нефропатия

Диабетическая нефропатия является одним из тяжелейших осложнений диабета I-ого типа, в итоге приводящего к тяжелой почечной недостаточности («терминальной почке») и необходимости диализа или к пересадке почки. Если таким пациентам пересадить только почку, то в пересаженной почек начнет развиваться диабетическая нефропатия. Гистологически это возможно обнаружить уже в течении 2 лет и с годами это может привести к недостаточности трансплантата. Если в добавок к почке пересадить и поджелудочную железу, тем самым ликвидировав диабет, то в пересаженной почке нефропатия уже не разовьется. Поэтому, один из положительных дополнительных эффектов от симультанной пересадки поджелудочной железы и почки – это предотвращение нефропатии в пересаженной почке благодаря нормогликемии.

Было исследован также возможный регресс нефропатии в почке самого пациента после симультанной пересадки поджелудочной железы и почки, и было найдено, что в течении 5-10 лет действительно возможен гистологически подтверждаемый регресс вплоть до нормальзации гломеруларной структуры.

Нейропатия

Действие пересадки поджелудочной железы на нейропатию было мало изучено. Было найдено, что нет хорошей и точной «золотой середины», при помощи которой возможно оценить степень сложности диабетической нейропатии и зафиксировать дальнейшие возможные эффекты. В нейрофункциональных исследованиях было показано, что через 24 месяца после симультанной пересадки поджелудочной железы и почки у пацентов частично регрессировала как моторная так и сенсорная нейропатия. Эффект длился в течении 10 лет после пересадки.

Ретинопатия

Действие пересадки поджелудочной железы на развитие диабетической ретинопатии не проявляется непосредственно сразу после трансплантации, а только через годы. Было показано, что у большинства пациентов реже возникает ретинопатия и поэтому снижается необходимость в лазерной терапии. В случае тяжелой ретинопатии не оправдано ожидать ее исчезновения, положительным эффектом считается и стабилизация ретинопатии.

Сердечнососудистые эфекты

Во многих исследованиях было показано, что смертность в следствии сердечнососудистых осложнений после симультанной пересадки поджелудочной железы и почки ниже, чем после пересадки только почки. Также было найдено, что в случае симультанной трансплантации реже возникает дислипидемия, замедляется развитие атеросклероза, также замедляется или даже происходит частичный регресс повреждений эндотеля кровеносных сосудов, кровяное давление легче нормализируется, улучшается систольная и диастольная вентрикулярная работа.

Небольшое количество сердечнососудистых осложнений после симультанной трансплантации по сравнению трансплантацией только почки частично объясняется отличием пациентов. Пациентам, которым из-за плохого сердечнососудистого состояния не возможно сделать симультанную пересадку поджелудочной железы и почки, пересаживается только почка.

Пересадка поджелудочной железы в Эстонии

Первая в Эстонии симультанная пересадка поджелудочной железы и почки была проведена в Тартуской университетской клинике под руководством др. Марко Муррусте в марте 2015 года 46-летнему мужчине, чей постоперативный период был благоприятным – функционирование поджелудочной железы и почки восстановилось сразу во время операции и успешно продолжается по сегодняшний день.

Заключение

В большинстве развитых стран пересадка поджелудочной железы стала ключевым методом в лечении осложненного сахарного диабета. Её главным показанием является диабетическая нефропатия, вызванная диабетом I-ого типа, при которой пациенты нуждаются в пересадке почки. Дополнительная пересадка поджелудочной железы и ее посредством ликвидация диабета, существенно улучшает качество жизни пациента после пересадки, продлевает жизнь и останавливает или замедляет развитие вторичных осложнений от диабета.

В редких случаях возможна пересадка только поджелудочной железы (т.е. без почки) – в случае нестабильного диабета I-ой степени, если возникают опасные для жизни эпизоды гипогликемии.

В отдельных случаях у пациентов с диабетом I –ого типа возможна одновременная пересадка поджелудочной железы вместе с другими органами (например с печенью, легкими, тонкой кишкой).

Современная методика операций помогла снизить количество осложнений и смертность ниже 1%. Развитие иммуносупрессии помогло продлить период прогнозируемого функционирования трансплантата поджелудочной железы до 10 лет более чем в 50 % случаев.

Начиная с 2015 года пересадка поджелудочной железы доступна и для эстонских пациентов. Прогнозируемая необходимость по пересадке поджелудочной железы составляет 5-10 случаев в год.